De l'if aux taxanes

If du Japon
Taxus x media, une variété d'if ornementale, est le produit de l'hybridation entre l'espèce européenne Taxus baccata et l'espèce asiatique Taxus cuspidata. Les ifs sauvages sont classés en 24 espèces, toutes situées dans l'hémisphère nord. Deux d'entre elles sont utilisées pour produire des substances antitumorales, l'if de l'Ouest (T. breviata) en Amérique et l'if commun (T. baccata) en Europe. Toute la plante est toxique à l'exception de l'arille, la partie rouge et charnue du fruit.
Si l'if symbolisait pour les peuples celtiques et germains la pérennité de l'âme dans la mort (un symbolisme qui s'est transmis jusqu'à nos jours par l'utilisation ornementale des ifs dans les cimetières), jamais il n'a été utilisé pour soigner. Au contraire, sa toxicité était déjà bien connue et Jules César rapporte que les gaulois enduisent de son suc la pointe des flèches qu'ils destinent à leurs ennemis.
Le potentiel thérapeutique de l'if ne fut découvert que dans les années 60, aux États-Unis. À cette époque, le National Cancer Institute (NCI) se lance dans un ambitieux programme de recherche visant à découvrir de nouvelles molécules anticancéreuses. Il est question de passer en revue la cytotoxicité des molécules déjà répertoriées, puis celle d'extraits végétaux et animaux dans un second temps.
À partir de 1960 , des botanistes du United States Department of Agriculture collaborent au projet en récoltant des échantillons de plantes à travers les États-Unis. Les échantillons sont envoyés à l'Alumni Research Foundation qui prépare les extraits bruts avant de les distribuer aux différents laboratoires chargés de tester leur cytotoxicité sur des lignées de cellules tumorales. Les extraits montrant une activité sont ensuite fractionnés, afin d'identifier et d'isoler le principe actif.
En 1962, deux chercheurs américains du Research Triangle Institut, les docteurs Monroe E. Wall et Mansukh C. Wani, obtiennent des résultats positifs avec un extrait d'écorce d'if de l'Ouest (Taxus breviata) récolté dans l'État de Washington.
En 1966, ces mêmes chercheurs parviennent à isoler le principe actif de l'extrait, Ils le nomment Taxol®, car ils n'ont identifié à ce moment que quelques groupes hydroxyles (OH) de la molécule et qu'il est d'usage d'accoler le suffixe "ol" au nom latin de la plante: Tax(us)-(alco)ol.
Taxol® est aujourd'hui le nom d'une marque déposée par la compagnie Bristol-Myers-Squibb. Son nom générique est le paclitaxel.
En 1971, la structure chimique complète est enfin déterminée - une autre molécule semblant plus prometteuse avait accaparé entre-temps l'attention des chercheurs - et le paclitaxel est envoyé au NCI pour appronfondir sa toxicologie et ses effets thérapeutiques sur des modèles animaux, avant de passer aux essais cliniques sur l'humain.

Le paclitaxel fait partie des taxanes, des molécules complexes de la classe des terpènes comme seul le métabolisme sait en fabriquer.

Molécule dessinée par Calvero (avec ChemDraw) [Public domain], via Wikimedia Commons

En 1978, les différentes études donnent d'excellent résultats et en 1979, la docteure Susan Horwitz, pharmacologue moléculaire, élucide le mécanisme d'action du Paclitaxel.
Le paclitaxel est un antimitotique; il bloque la division des cellules et,  par conséquent, la prolifération des cellules cancéreuses. Aujourd'hui, le paclitaxel est prescrit pour lutter contre certains cancers, en particulier ceux du sein et de l'ovaire. On l'utilise également pour imprégner les prothèses vasculaires (stents) placées à l'intérieur des vaisseau sanguin  (angioplastie) pour préserver leur ouverture et le passage du sang. Le paclitaxel empêche la colonisation des stents par les cellules de la paroi des vaisseaux sanguins.
La principale difficulté à laquelle se heurtent les scientifiques est l'approvisionnement en if. En effet, les premières tentatives de purification ont nécessité 12 kg d'écorce pour obtenir 0,5 g de paclitaxel. Or, chaque arbre fournit en moyenne 2 kg d'écorce et pour traiter tous les cas de cancer de l'ovaire, les estimations indiquent qu'il faudrait abattre 360000 arbres. L'if étant un arbre à croissance très lente, force est de constater qu'il ne suffira pas à la demande.  Par ailleurs, les environnementalistes commencent à s'inquiéter de cet intérêt soudain de l'industrie américaine pour l'if de l'Ouest et des  voix s'élèvent pour dénoncer la menace que fait peser sa surexploitation sur l'environnement.

Taxus x media

La solution au problème vient d'Europe où une équipe de chercheurs de l'Institut de chimie des substances naturelles du CNRS à Gif-sur-Yvette, dirigée par le docteur Pierre Potier, découvre un précurseur du paclitaxel dans les aiguilles de l'if européen (Taxux baccata). La 10-désacétylbaccatine III (10-DAB) y est non seulement présente en grande quantité, mais les aiguilles sont une ressource renouvelable et non destructive pour l'arbre. Poursuivant leurs travaux, ils réussissent à développer un procédé d'hémisynthèse et obtiennent différents dérivés du paclitaxel, dont le docétaxel (Taxotère), beaucoup plus actif que son homologue naturel.
En 1992, soit 30 ans après sa découverte, la première formulation du paclitaxel est approuvée par la Food and Drug Administration. L'autorisation sera obtenue en 1994 pour le docétaxel.
Depuis quelques années, le paclitaxel n'est plus extrait de l'écorce de l'if, mais produit par fermentation bactérienne. La synthèse complète de la molécule a également été réalisée, mais les rendements du procédé sont médiocres.
La découverte des taxanes est un excellent exemple de ce que la science, notamment la chimie organique, la toxicologie et la pharmacologie,  a apporté au traitement des maladies. D'une plante délaissée par les herboristes pour sa toxicité, elle a fait un puissant agent thérapeutique contre le cancer.   

Aucun commentaire: